Ini adalah lanjutan kisah dari American PIe sebelumnya. Bercerita tentang sekelompok murid di university of Michigan yang berada di group"Beta House" yang mendapatkan persaingan dan perlawanan dengan group bernama "Gek" House dalam adegan ini gila dan lucu diumbar habis - habisan di film ini.
Sekelompok orang mahasiswa kutu buku yang tidak bisa terhubung dengan gadis-gadis usia mereka sendiri menemukan kegembiraan hooking up dengan wanita yang lebih tua seksi.
Tumbuh besar bersama, Mitch dan Dave adalah sobat yang tidak dapat dipisahkan, tapi seiring berlalunya waktu, Dave saat ini menjadi pengacara yang sibuk, suami, dan ayah dari tiga orang anak, sedangkan Mitch tetap membujang, tidak punya pekerjaan tetap hidup bebas dan tak pernah menemukan panggilan hidupnya. Bagi Mitch, Dave mempunyai segalanya: istri yang cantik, Jamie , anak-anak yang menyayanginya, dan bekerja di dengan bayaran yang �wah� di sebuah kantor yang terkenal. Untuk Dave, hidup seperti Mitch yang bebas stress dan hidup tanpa kewajiban apapun adalah sebuah kehidupan yang sangat didambakannya.
Mike, Bump, dan Scottie adalah tiga sekawan yang sangat akrab dan kompak. Mike telah memiliki pacar, berbeda dengan Bump dan Scottie mereka masih perjaka. Bump kemudian merencanakan agar dia dan kedua temannya ikut dalam karnaval Mardi Gras agar Bump dan Scottie bisa melihat Tit�s sampai melepas keperjakaan mereka.
Film bercerita tentang Matthew Kidman yang berusia 18 tahun, dimana dia merasa bosan seperti benar-benar tidak ada hidup dalam hidupnya. Hal ini terjadi sampai dia bertemu dengan Danielle, wanita cantik yang tinggal disebelah rumahnya. Dia merasa Danielle adalah wanita yang di idamkannya selama ini. Semuanya berjalan dengan baik, sampai temannya yang gila seks mengungkapkan bahwa Danielle itu sebenarnya adalah mantan bintang porno. Bagaimanakah sikap yang akan ditunjukkan Mattew setelah mengetahui bahwa wanita impiannya itu adalah mantan bintang porno?
Film komedi ini bercerita tentang seorang perempuan yang "kehilangan keperawanan" Film komedi ini dimulai saat kelulusan dimana dia ingin melepaskan masa remajanya menjadi perempuan dewasa.